1. Imbatranirea populatiei

Progresele din domeniul serviciilor de sanatate facute in ultimul deceniu au dus,printre altele, la cresterea sperantei de viata in randul populatiei. Acest lucru a contribuit, de asemenea, la o creştere a numărului de persoane cu boli netransmisibile, dependente de varsta, printre caresi tulburarile mentale. Dementa este un sindrom caracterizat de perturbarea mai multor functii cognitive ale creierului, inclusiv memoria, gândirea, orientarea, înţelegerea, calculul, capacitatea de învăţare, limba şi judecata. Boala Alzheimer este cea mai comuna formă, contribuind la 70% din cazurilede dementa. Pacienţii diagnosticaţi cu această boală au o calitate semnificativ mai scăzută a vieţii. Familiile lor sau personalul de ingrijiri de sanatate trebuie să facă eforturi enorme pentru a putea oferi, aceastor pacienti, un mod decent de trai.

În anul 2012, dementa a fost declarată o prioritate in sănătatea publică de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii. Acest lucru scoate in evidenta faptul că demenţa este o boală frecventă şi severă. In întreaga lume sunt mai mult de 35 de milioane de persoane cu dementa, printre care 25% sunt in Europa. Europa de Vest este regiunea cu cel mai mare număr de persoane afectate de demenţă: 6 975 540 (Organizatia Mondiala a Sanatatii). Prevalenţa globală în rândul persoanelor în vârstă a fost estimată la 10-13%, iar rata creşte exponenţial cu vârsta: 47% dintre cei cu vârsta de 85 ani şi mai în vârstă (1). Trebuie remarcat faptul că, în general, multe cazuri de demenţă rămân neidentificate. In România există în jur de 35 000 de pacienţi cu demenţă, dar Societatea Romana de Alzheimer estimeaza ca mai mult de 80% din cazuri raman nediagnosticate.

Din cauza ratei scazute a natalitatii si a cresterii sperantei de viata, proportia populatiei apte de munca scade in timp ce numarul de persoane ajunse la pensie este in crestere (2). În plus, numărul de boli dependente de vârstă va creşte în mod semnificativ, inclusiv boala Alzheimer. Numărul de persoane afectate de aceasta se va dubla la fiecare 20 ani, ajungand la 80 de milioane până în 2040 (3).

Costurile financiare legate de gestionarea acestei boli sunt enorme, fiind o povară semnificativă pentru sistemele de sănătate: demenţa creşte costul mediu de îngrijire de 3 ori, comparativ cu un pacient fara dementa (4). O estimare a costurilor viitoare pentru pacientii cu demenţă în Europa prevede o crestere de 43% fata de 2008, ajungand la 250 de miliarde de euro în 2030 (5).

2. Ce este boala Alzheimer?

Boala Alzheimer este o afectiune degenerativa progresivă a creierului care apare mai ales la persoane de vârstă înaintată, producând o deteriorare din ce în ce mai accentuată a funcţiilor cognitive ale creierului, cu pierderea capacităţilor intelectuale ale individului şi a valorii sociale a personalităţii sale, asociată cu tulburări de comportament.

Boala Alzheimer este carecteristic o afectiune a varstei inaintate. Incidenta si prevalenta sa cresc exponential cu inaintarea in varsta. Exista si forme mostenite de boala care se manifesta in general sub varsta de 65 de ani, insa acestea totalizeaza doar 5% din cazuri.

Există trei ipoteze majore pentru a explica mecanismul de apariţie a bolii :

Ipoteza colinergică. Din punct de vedere biochimic s-a constatat o tulburare a sistemului cerebral de neurotransmitere colinergică, şi anume o diminuare a sintezei neurotransmiţătorului acetilcolină, datorită reducerii enzimei colin-acetilază, indispensabilă acestui proces de sinteză. Acest deficit este constatat tocmai în formaţiile cerebrale interesate în funcţiunile cognitive, cum ar fi nucleul bazal al lui Meynert. Pe baza acestei ipoteze s-a introdus terapia cu inhibitori ai colinesterazei (enzimă care scindează acetilcolina) pentru a se menţine astfel o activitate crescută a neurotransmiterii colinergice inter-neuronale în regiunile deficitare.

Ipoteza alterării şi acumulării de proteină “tau”. Ghemurile neurofibrilare patologice din interiorul neuronilor sunt constituite din agregate de proteină “tau”, datorită unui proces de hiperfosforilare. Nu este însă clar dacă acest proces are un rol cauzal în apariţia bolii sau este de natură secundară.

Ipoteza acumulării de beta-amiloid. Beta-amiloidul este o peptidă ce rezultă dintr-o proteină precursoare, Amyloid-Precursor-Protein (APP), inserată pe membrana celulară. Beta-amiloidul, în formă oligomerică insolubilă, este citotoxic şi alterează homeostazia ionilor de calciu, inducând astfel procesul de apoptoză (moarte celulară programată). Este de notat că ApoE4, factorul genetic de risc major pentru apariţia bolii Alzheimer familiale, favorizează producţia în exces de beta-amiloid, înainte de apariţia primelor simptome de boală. Blocarea producţiei de beta-amiloid constituie un obiectiv al cercetărilor privind o terapie patogenică a bolii.

3. Cum se manifesta?

Din punct de vedere al manifestarilor clinice ale bolii, tabloul acesteia este amplu, modalitatea de debut fiind deseori lenta, si slab perceptibila. Simptomele majore ale bolii sunt tulburarile de memorie selectiva si dementa.

Tulburari de memorie
Tulburarea de memorie este un simptom emblematic pentru boala Alzheimer, aceasta aparand deseori in stadiile incipiente, ca si prim sipmtom. Modelul de tulburare de memorie este de asemenea specific. Memoria declarativa, care depinde de structurile temporale meziale si neocorticale este cea mai precoce si profund afectata. Memoria declarativa, aceea care stocheaza intamplari ce pot fi amintite, discutate sau declarate, este subimpartita inr-o memorie semantica si o memorie episodica. Aceasta din urma este cea mai sever afectata in cadrul bolii. In memoria episodica evenimentele si cunostintele memorate sunt atribuite unui context spatio-temporal precis. Aceasta latura a memoriei ne da senzatia trecerii timpului. Totodata in cadrul memoriei episodice , distingem memoria imediata, cea de scurta durata si cea pe termen lung. Dintre acestea memoria de scurta durata este prima si cea mai sever afectata. (6) Memoria semantica este reprezentata de cunostintele teoretice , general valabile, independente de timp si loc. Aceasta va fi distorsionata intr-un stadiu avansat al bolii, fiind stocata la nivel neocortical. Memoria procedurala, ce pastreaza cunostinte referitoare la cum se fac, executa anumite lucruri sau procedee,  ramane pana in stadiile avansate  intacta.

Limbajul
Modificarile de fluenta ale limbajului si anomia sunt printre cele mai timpurii caracteristici ale bolii Alzheimer. Primele manifestari ale afectarii limbajului apar ca dificultati in a cauta anumite cuvinte ( lapsusuri), in a perifraza, sau prin folosirea unui vocabular limitat in vorbirea curenta. In timp pacientul ajunge sa aiba o vorbire saracacioasa, cu greseli gramaticale si chiar dificultati de intelegere.

Disfunctia limbajului si tulburarile de memorie semantica sunt in stransa legatura. Daca un pacient cu boala Alzheimer este rugat sa genereze o lista de cuvinte intr-un minut acesta va avea un punctaj mai bun la lista cuvintelor ce incep cu aceeasi litera decat la lista cuvintelor dintr-un camp semantic (7).

Aptitudini viziospatiale
Deseori pacientii au dificultati in a se orienta in spatii noi, dar si in cele familiare in stadiile avansate de boala. Agnozia vizuala (inabilitatea de a recunoaste obiecte) cat si prosopagnozia ( inabilitatea de a recunoaste persoane) apar tardiv in evolutia bolii.

Intelegerea
De cele mai multe ori pacientii cu boala Alzheimer nu realizeaza , nu constientizeaza scaderea performantelor, sau aparitia simptomelor. Acestia tind sa gaseasca scuze sau alibiuri pentru deficientele lor. Exista pacienti cu capacitatea de a intelege boala, simptomele ei si a le recunoaste. Acestia ajung de cele mai multe ori sa intre in depresie, lucru care va afecta negativ evolutia bolii.

Pe de alta parte , pacientii cu o intelegere perturbata ajung sa devina agitati, dezinhibati sau sa prezinte tulburari psihotice.(8)

Apraxia sau dificultatea de a elabora si efectua o serie de miscari pentru a atinge un obiectiv specific apare in stadiile avansate ale bolii. De cele mai multe ori gradul de apraxie este hotarator in abilitatea de auto-ingrijire. Pacientii ajung sa nu mai poata efectua lucruri precum imbracatul sau hranitul.

Tulburari neuropsihice – In cursul evolutiei bolii Alzheimer pacientii ajung sa fie agitati, anxiosi, agresivi, sa prezinte elemente de schimbare a personalitatii, halucinatii sau deziluzii.

4. Factorii de risc

Cand vorbim de factorii de risc ai bolii Alzheimer trebuie sa plecam de la faptul ca in prezent nu se cunoaste cu siguranta cauza care provoaca boala. O serie de factori, atat genetici, constitutionali, cat si dobanditi sau legati de mediul inconjurator au fost incriminati. Majoritatea legaturilor dintre presupusii factori

de risc si boala au fost facute pe baza a numeroase studii observationale, insa pentru a putea spune cu certitudine ca exista o relatie de cauzalitate intre un anumit factor si boala , studiile clinice randomizate sunt de referinta. Se estimeaza ca aproximativ o treime din cazuri sunt atribuite factorilor de risc modificabili (9). Astfel, in continuare, voi prezenta acei factori de risc modificabili, al caror management la o varsta tanara poate duce la scaderea incidentei bolii Alzheimer in randul populatiei.

Boala cerebrovasculara
In pana la 50% din cazuri boala Alzheimer si boala cerebrovasculară coexistă. Având în vedere definiţia laxă din punct de vedere patologic al Bolii Alzheimer şi al demenţei vasculare, pacienţii cu demenţă clinic manifestă au mai degrabă un mecanism patologic combinat. Această asociere este cunosctă drept demenţă mixtă (10).

Studiile clinicopatologice au demonstrat ca bolile cerebrovasculare scad varsta de aparitie a manifestarii clinice a dementei din cadrul bolii Alzheimer. Aşadar pacienţii care au şi afectare cerebrovasculară vor dezvolta tulburări cognitive mai precoce şi mai severe (11).

Hipertensiunea arterială
Hipertensiunea arteriala este un factor de risc cardiovascular bine cunoscut, insa cand vine vorba de asocierea acesteia cu riscul de dementa lucrurile nu mai sunt la fel de clare. Desi s-a observat in numeroase studii longitudinale ca o tensiune a sangelui ridicata este corelata cu o incidenta mai mare a cazurilor de dementa, aceasta legatura pare sa nu fie una directa. Astfel, intr-un studiu efectuat pe 9,704, hipertensiunea a fost corelata cu scaderea performantelor cognitive. Insa , in acelasi timp, majoritatea celor cu rezultate slabe suferisera si de accidente vasculare (12). Practic, acest studiu nu arata o asociere directa intre hipertensiune si scaderea functiilor cognitive, ci mai degraba intre hipertensiune si boala cerebrovasculara (accidentul cerebral), care la randul ei a dus la o accentuare a diminuarii capacitatilor cognitive. Dar acelasi studiu afirma insa ca pacientele care sufereau de hipertensiune arteriala inainte de producerea accidentului vascular au prezentat o scadere a functiilor cognitive mai accentuata decat cele care au facut accident vascular neavand substratul hipertensiv.

Ingrosarea si rigidizarea vaselor de sange precum si pierderea elasticitatii acestora ca urmare a tensiunilor crescute ale sangelui sunt incriminate in dezvoltarea diverselor tipuri de dementa si a progresiei depunerii placilor de amiloid-beta (13).

Traumatisme la nivel cranian
Leziunile traumatice ale creierului sunt dintre cele mai vechi afectiuni descrise in istoria umanitatii şi rămân în continuare o sursă majoră de morbiditate şi mortalitate. Una dintre cele mai de temut complicaţii pe termen lung rămâne demenţa. Datele arată faptul că traumatismele moderate duc la o creştere a riscului de demenţă între 2 şi 4 ori. Se ştie totodată că la anumie persoane ( boxeri, hocheisti, rugbisti, personal militar) există un risc ridicat de a dezvolta un tip distinct de patologie- encefalopatie cronică traumatică (14). Totusi nu se cunosc încă similarităţile patofiziologice dintre aceasta şi boala Alzheimer.

Utilizarea de benzodiazepine
S-a observat că pacienţii care sunt sub medicaţie de tip benzodiazepinic dezvoltă în timp tulburări cognitive specifice. Astfel, utilizarea de benzodiazepine pe o perioadă mai mare de 180 de zile a fost asociată cu creşterea riscului de apariţie a bolii Alzheimer cu 1,5 ori (15). Într-o proporţie majoritară adulţii diagnosticaţi cu demenţă aveau ca istoric personal o perioada în medie de 4-5 ani de utilizare a benzodiazepinelor. Această asociere pe termen lung pledează pentru un efect direct asupre patogeniei bolii. Totuşi , medicaţia benzodiazepinică este foarte probabil să fi fost prescrisă pentru nişte simptome prodormale ale bolii Alzheimer, pentru o stare asociată cu un risc crescut de demenţă. Deşi nu există un consens în acestă privinţă , prescrierea acestor medicamente ar trebui foarte bine justificată şi cântărită , la balanţa risc-beneficiu adăugându-se şi acest posibil efect advers pe termen lung.

Diabetul zaharat
Relaţia dintre diabetul zaharat şi tipurile majore de demenţă este controversată. Există numeroase studii care asociază diabetul cu un risc crescut de declin cognitiv şi demenţă. Acest risc poate creşte între 50 şi 100% pentru boala Alzheimer şi până la 150% în cazul demenţelor vasculare (16). Există şi o asociere între diabet şi bolile cerebrovasculare, care la rândul lor sunt corelate cu un risc crescut de demenţă. Totodată avem şidovezi ce leagă nivelurile crescute de glucoză cu atrofie la nivelul hipocampului şi amigdalei, modificări frecvent corelate cu boala Alzheimer (17). Alte studii arată implicarea enzimei de degradare a insulinei, cu rol şi în metabolizarea amiloidului-beta, în acumularea plăcilor de beta-amiloid la nivelul SNC (18).

Obezitatea si indicele de masa corporala crescut (IMC)
Diverse studii au analizat corelatia dintre greutate si riscul dezvoltarii bolii Alzheimer. S-a observat ca persoanele supraponderale sau obeze la varsta mijlocie vor avea un risc crescut de aparitie a dementei, obezitatea avand un efect de imbatranire accelerata la nivel cerebrovascular (19). Totodata o crestere a IMC-ului s-a corelat cu o scadere a performantelor cognitive la persoanle fara dementa (20). Pe de alta parte numeroase studii au evidentiat asocierea pierderii ponderale sau a scaderii IMC-ului la varsta inaintata cu un risc crescut de boala Alzheimer. Acest lucru se poate datora faptului ca scaderea in greutate este mai degraba un simptom precoce a bolii decat un factor de risc in sine.

Fumatul
Mai multe studii prospective au sugerat ca fumatul in randul populatiei de varsta mijlocie si a varstncilor este asociat cu un risc crescut de dementa. O meta-analiza a concluzionat faptul ca fumatorii au un risc de a dezvolta boala Alzheimer, dementa vasculara sau orice alt tip de dementa intre 1,3 si 1,7 ori. Totodata acestia obtin rezultate mai slabe la examinarea Mini-Mental State(21).

Fumatul pasiv – Expunerea la fumul de tigara este deasemenea corelata cu un risc crescut de a dezvolta boala Alzheimer. (22)

Pesticidele – Mai multe studii au aratat ca expunerea profesionala la pesticide poate duce la cresterea riscului de a dezvolta boala Alzheimer. Pesticidele organofosforice si organoclorurate utilizate in mod obisnuit inhiba acetilcolinesteraza la nivelul sinapselor sistemului nervos central, putand duce la efecte nocive pe termen lung.

5. Strategii de preventie
Avand in vedere ca boala Alzeimer este o boala progresiva , invalidanta cu un impact negativ major atat pentru pacient cat si pentru ingrijitori si sistemele de sanatate, iar un tratament curativ sau care sa opreasca evolutia bolii nu exista, a ne axa pe preventia si depistarea precoce a bolii pare solutia castigatoare.

Educatia
Preventia primara poate să scadă sau sa întârzie dezvoltarea bolii. Printre alti factori de risc, oamenii de ştiinţă au demonstrat că educaţia este factorul de risc cel mai stabili pentru dementa. Oamenii care sunt mai educaţi şi sunt implicati în activităţi mentale extrem de complexe au rate mai mici de boala Alzeimer (23).Un nivel de educatie ridicat este considerat a fi o rezerva cognitiva mai mare care care scade impactul bolii (24). Plasticitatea neuronala (poate prin reorganizare sinaptica) pare sa stea la baza mecanismului de protectie prin care nivelul de educatie inalta intarzie manifestarea clinica a bolii. Chiar daca o persoana nu a avut acces la un nivel de educatie superior in prima tinerete, activitatile intelectuale din a doua decada a vietii pot fi la fel de folositoare. Studiile arata ca persoanele varstnice care au o activitate cognitiva intensa si regulata au un risc mai scazut de a dezvolta dementa, indiferent de nivelul de pregatire anterior (25). Asadar a citi carti, a invata o noua limba straina, a dezlega rebusuri sau a lua parte la jocuri de memorie si logica pot reprezenta o modalitate eficienta de a intarzia sau chiar preveni boala Alzheimer.

Socializarea
Destul de des se intampla ca persoanele varstnice sa ajunga sa traiasca in singuratate. Din cauza iesirii la pensie , persoanle initial active, ajung sa se izoleze , si pe langa lipsa activitatii mentale va existe si o departare si o instrainare de fostii colegi de lucru sau prieteni. Totodata acestia ajung sa se indeparteze si izoleze si de familie. Decesul partenerului de viata poate contribuie fundamental la acest scenariu. In aceste circumstante riscul de a dezvolta depresie, tulburari cognitive, boala Alzeimer si dementa este semnificativ. Pastrarea interactiunii sociale cu fostii colegi, prieteni, cu membrii familiei sau aderarea la noi cercuri de persoane cu preocupari comune (hobby-uri) reprezinta un element cheie in pastrarea integritatii cognitive si in a avea o imbatranire sanatoasa. Socializarea online, stabilirea unor obiective, pastrarea preocuparilor intelectuale si socioeconomice, implicarea in activitati cognitive dificile cat si mentinerea unei relatii au fost pretinse ca avand un rol protectiv fata de boala Alzheimer. (26)

Activitatea fizica
Exercitiile fizice reduc riscul de tulburari cognitive si dementa atat printr-un efect neurotrofic direct al activitatii fizice cat si prin imbunatatirea profilului de risc cerebrovascular si cardiovascular. Activitatea fizica moderata poate descreste riscul declinului cognitiv pana la 37% (27).

Dieta alimentara
O serie de studii de cohortă au examinat o posibilă relaţie între componentele alimentare şi riscul de Alzheimer şi alte demenţe. O rata mai mare a declinului cognitiv sau a incidentei dementei s-a observat la persoanele cu un aport alimentar crescut de grasimi saturate si colesterol (28). Cu toate acestea, terapiile pentru scaderea colesterolului de genul statinelor au un efect discutabil asupra aparitiei dementei.

Efectul posibil benefic al dietei cu peste, bogata in acizi grasi omega 3 , cu privire la dementa si scaderea performantelor cognitive a facut obiectul mai multor studii. O parte dintre acestea au aratat beneficiul consumului de peste (29). Nu exista insa un consens in aceasta privinta.

O dieta bogata in fructe si legume este sustinuta de beneficiile aduse prin scaderea riscului cardiovascular. Într-un studiu efectuat recent, având ca eşantion o populatie de 8.085 persoane, consumul zilnic de fructe şi legume a fost asociat cu un risc scazut de dementa (29). Dieta mediteraneana compusa din multe fructe si legume, cereale integrale, fasole, nuci si seminte, ulei de masline, cu un continut mediu de produse din peste si pui si scazut de carne rosie se asociaza cu o diminuare a incidentei bolii Alzheimer (30).

Consumul de fructe de padure, bogate in flavonoide (afine, capsuni) a fost asociat cu rate mai scazute de declin cognitiv. Se presupune ca flavonoidele ar avea un efect antioxidant si antiinflamator cu rol benefic (31).

6. Concluzie
Dr. Adela Sirbu
Asadar boala Alzheimer este o tulburare neurodegenerativă de cauză necunoscută şi patogeneza care afecteaza in primul rand adultii mai in varsta. Principalele manifestări clinice sunt tulburările de memorie selectiva si dementa. Boala Alzheimer este inexorabil progresiva, dar rata de progresie poate varia. Speranta medie de viata a fost raportata ca fiind intre 3 si 8 ani de zile (32). Exista tratamente care pot modula cursul bolii şi / sau ameliora unele simptome, insa nu există nici un tratament care sa opreasca sau sa vindece boala. In aceste conditii a analiza si a incerca sa evitam factorii de risc pe de o parte , si a promova si a ne insusii factorii de protectie cu scopul de a preveni sau intarzia debutul bolii pe de alta pate, pare sa fie strategia ideala in lupta cu aceasta boala.

Colonel medic Conferenţia universitar dr. Adela Sîrbu, medic primar Neurologie şi Stud. Octavian-Mihai Sirbu, UMF „Carol Davila”
Contact: 021/319.30.51- 60, la care solicitati operatorului transferarea apelului la int. 299.

 

7. Bibliografie 

  1. Jee-Young Han, Seol-Heui Han. Primary Prevention of Alzheimer’s Disease: Is It an Attainable Goal? J Korean Med Sci. 2014 Jul;29(7):886-892. English.
  2. Eurostat: http://epp.eurostat.ec.europa.eu/statistics_explained/index.php/Population_structure_and_ageing
  3. Cleusa P Ferri et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. The Lancet, Volume 366, Issue 9503, Pages 2112 – 2117, 17 December 2005
  4. T.S. Dharmarajan, Srinivas G. Gunturu. Alzheimer’s Disease: A Healthcare Burden of Epidemic Proportion. Am Health Drug Benefits. Jan 2009; 2(1): 39–47.
  5. Anders Wimo, Linus Jönsson, Anders Gustavsson. Cost of illness and burden of dementia in Europe – Prognosis to 2030. http://alzheimer.vo.lu/
  6. Peters F, Collette F, Degueldre C, Sterpenich V, Majerus S, Salmon E. The neural correlates of verbal short-term memory in Alzheimer’s disease: an fMRI study. Brain. 2009;132(Pt 7):1833.
  7. Marczinski CA, Kertesz A. Category and letter fluency in semantic dementia, primary progressive aphasia, and Alzheimer’s disease. Brain Lang. 2006;97(3):258
  8. Harwood DG, Sultzer DL, Wheatley MV. Impaired insight in Alzheimer disease: association with cognitive deficits, psychiatric symptoms, and behavioral disturbances. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol. 2000;13(2):83.
  9. Norton S, Matthews FE, Barnes DE, Yaffe K, Brayne C . Potential for primary prevention of Alzheimer’s disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol. 2014 Aug;13(8):788-94
  10. Neuropathology Group. Medical Research Council Cognitive Function and Aging Study. Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre, community-based population in England and Wales. Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). Lancet. 2001;357(9251):169.
  11. Riekse RG, Leverenz JB, McCormick W, Bowen JD, Teri L, Nochlin D, Simpson K, Eugenio C, Larson EB, Tsuang D. Effect of vascular lesions on cognition in Alzheimer’s disease: a community-based study. J Am Geriatr Soc. 2004;52(9):1442
  12. Elkins JS, Yaffe K, Cauley JA, Fink HA, Hillier TA, Johnston SC. Pre-existing hypertension and the impact of stroke on cognitive function. Ann Neurol. 2005;58(1):68
  13. Hughes TM, Kuller LH, Barinas-Mitchell EJ, McDade EM, Klunk WE, Cohen AD, Mathis CA, Dekosky ST, Price JC, Lopez OL. Arterial stiffness andβ-amyloid progression in nondemented elderly adults. JAMA Neurol. 2014;71(5):562
  14. Moretti L, Cristofori I, Weaver SM, Chau A, Portelli JN, Grafman J. Cognitive decline in older adults with a history of traumatic brain injury. Lancet Neurol. 2012 Dec;11(12):1103-12
  15. Billioti de Gage S, Moride Y, Ducruet T, Kurth T, Verdoux H, Tournier M, Pariente A, Bégaud B. Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study. BMJ. 2014;349:g5205
  16. Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, Brayne C, Scheltens P . Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006;5(1):64
  17. Cherbuin N, Sachdev P, Anstey KJ. Higher normal fasting plasma glucose is associated with hippocampal atrophy: The PATH Study. Neurology. 2012;79(10):1019.
  18. Farris W, Mansourian S, Chang Y, Lindsley L, Eckman EA, Frosch MP, Eckman CB, Tanzi RE, Selkoe DJ, Guenette S. Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr;100(7):4162-7.
  19. Whitmer RA, Gunderson EP, Barrett-Connor E, Quesenberry CP Jr, Yaffe K. Obesity in middle age and future risk of dementia: a 27 year longitudinal population based study. BMJ. 2005;330(7504):1360
  20. Cournot M, MarquiéJC, Ansiau D, Martinaud C, Fonds H, Ferrières J, Ruidavets JB. Relation between body mass index and cognitive function in healthy middle-aged men and women. Neurology. 2006;67(7):1208
  21. Anstey KJ, von Sanden C, Salim A, O’Kearney R. Smoking as a risk factor for dementia and cognitive decline: a meta-analysis of prospective studies. Am J Epidemiol. 2007;166(4):367
  22. Chen R. Association of environmental tobacco smoke with dementia and Alzheimer’s disease among never smokers. Alzheimers Dement. 2012 Nov;8(6):590-5.
  23. Prince M, Acosta D, Ferri CP, Guerra M, Huang Y, Llibre Rodriguez JJ, Salas A, Sosa AL, Williams JD, Dewey ME, Acosta I, Jotheeswaran AT, Liu Z. Dementia incidence and mortality in middle-income countries, and associations with indicators of cognitive reserve: a 10/66 Dementia Research Group population-based cohort study. Lancet. 2012 Jul;380(9836):50-8. Epub 2012 May 23.
  24. Ngandu T, von Strauss E, Helkala EL, Winblad B, Nissinen A, Tuomilehto J, Soininen H, Kivipelto M. Education and dementia: what lies behind the association? Neurology. 2007;69(14):1442
  25. Vemuri P, Lesnick TG, Przybelski SA, Machulda M, Knopman DS, Mielke MM, Roberts RO, Geda YE, Rocca WA, Petersen RC, Jack CR Jr. Association of lifetime intellectual enrichment with cognitive decline in the older population. JAMA Neurol. 2014 Aug;71(8):1017-24.
  26. P.A. Boyle, A.S. Buchman, R.S. Wilson, L. Yu, J.A. Schneider, D.A. Bennett. Effect of purpose in life on the relation between Alzheimer disease pathologic changes on cognitive function in advanced age. Arch Gen Psychiatry, 69 (5) (2012), pp. 499–505
  27. Sofi F, Valecchi D, Bacci D, Abbate R, Gensini GF, Casini A, Macchi C. Physical activity and risk of cognitive decline: a meta-analysis of prospective studies. J Intern Med. 2011 Jan; 269(1):107-17.
  28. Morris MC, Evans DA, Bienias JL, Tangney CC, Wilson RS. Dietary fat intake and 6-year cognitive change in an older biracial community population. Neurology. 2004;62(9):1573
  29. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, Berr C, Tzourio C, Dartigues JF, Alpérovitch A. Dietary patterns and risk of dementia: the Three-City cohort study. Neurology. 2007;69(20):1921
  30. Scarmeas N, Luchsinger JA, Mayeux R, Stern Y. Mediterranean diet and Alzheimer disease mortality. Neurology. 2007;69(11):1084
  31. Devore EE, Kang JH, Breteler MM, Grodstein F. Dietary intakes of berries and flavonoids in relation to cognitive decline. Ann Neurol. 2012 Jul;72(1):135-43.
  32. Adak S, Illouz K, Gorman W, Tandon R, Zimmerman EA, Guariglia R, Moore MM, Kaye JA. Predicting the rate of cognitive decline in aging and early Alzheimer disease. Neurology. 2004;63(1):108
Page Reader Press Enter to Read Page Content Out Loud Press Enter to Pause or Restart Reading Page Content Out Loud Press Enter to Stop Reading Page Content Out Loud Screen Reader Support